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Industry | 產業 2015 .7月號

全球首證B肝病毒Pre-S致癌機制

國衛院、成大技轉普生 開發預防性新藥

文、圖 / 吳靜芳

近年研究顯示,B型肝炎病毒表面抗原的一段基因序列Pre-S若缺失,帶原者罹患肝癌的機率將高達58%。國家衛生研究院與成功大學醫學檢驗生物技術研究所開發出Pre-S突變株檢測技術,並於5月13日宣布技轉普生(4117),並預計於今年Q3納入普生的「喚肝20」服務。

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左起成功大學醫學院院長張俊彥、普生董事長林宗慶、國衛院院長龔行健。

國衛院特聘研究員蘇益仁研究團隊,在慢性B型肝炎病人身上觀察到含有Pre-S2突變株之毛玻璃肝細胞呈現似腫瘤前期的增生病變,並發現Pre-S2蛋白可誘發週期素A(cyclin A)、Myc及mTOR的增強表現,在基因轉殖鼠中引起結節性增生與異生。Pre-S蛋白也被觀察到在B型肝炎演變的肝硬化、肝癌早期以及肝癌中大量表現。

蘇益仁指出,台灣從2000年開始有Pre-S相關應用研究,是全球最早一波證實Pre-S突變蛋白致癌機制。相關論文散見《Hepatology》、《American Journal of Pathology》、《Molecular Cancer Research》、《Cancer Science》、《Carcinogenesis》、《Journal of Biological Chemistry》及《Journal of Gastroenterology & Hepatology》等期刊,後續更有不少國際研究跟進證實該機制。

研究證實,B型肝炎帶原者平均約20%-30%有罹患肝癌的機率,而B型肝炎病毒表面抗原的Pre-S基因區段(含Pre-S1及Pre-S2)若突變,突變株帶原者在5-10年內罹患肝癌的機率高達58%,野生株的帶原者僅5%。

根據衛生署統計,台灣成人B型肝炎病毒(HBV)表面抗原陽性率估計約為15%,帶原人口高達約300萬,可說是全世界B肝帶原人口比率最高的國家。

若能針對HBV的Pre-S區段發展臨床檢測,將有助肝癌高危險群的B肝病患,規劃後續的癌變預防、治療及追蹤。

二大Pre-S檢測平台完成專利布局
蘇益仁團隊與成功大學醫學檢驗生物技術系系主任黃溫雅團隊攜手,經過十五年磨劍,在衛生福利部經費支持下研發出「篩檢B型肝炎病毒Pre-S突變之基因晶片與蛋白質臨床應用技術」快速偵測Pre-S突變株的生物晶片系統,可在3天內決定病人血液中是否含有Pre-S1或Pre-S2突變基因。蘇益仁指出,「新技術較舊有定序方式更為簡易且快速。」

該技術包括「寡核甘酸基因晶片」、「酵素結合免疫吸附分析套組」二大應用平台,已完成台灣及美國等地的專利佈局,於5月13日以全球獨家授權模式專屬技轉予肝檢測及體外診斷試劑大廠普生,普生將藉此二平台針對高肝癌風險的B肝患者商化研發成果。

普生董事長林宗慶指出,普生會先以「寡核甘酸基因晶片」平台開發「Pre-S核酸片段缺失突變檢測服務」,預計於今年第三季開始納入既有的「喚肝20」服務,布局健檢中心、檢驗所、各醫療診所等,並積極爭取納入健保給付範圍,也將布局亞洲,尤其是中國高達1.2億B肝帶原者的市場。

「酵素結合免疫吸附分析套組」則將與國衛院、成大繼續合作開發「Pre-S2突變蛋白ELISA定量檢驗試劑」,已取得經濟部開發計畫補助,預計2到3年內完成臨床試驗,申請上市許可。

此項技轉,將讓普生有望於羅氏(Roche)獨大的B肝分子診斷試劑市場中,切出不同的市場區隔。蘇益仁表示,「台灣的肝病研究質量俱佳,但從疫苗、檢測試劑到藥物幾乎都是國外大廠產品。」因此,他十分看好未來台灣Pre-S技術的相關應用發展。

肝病預防性新藥開發
蘇益仁同時表示,Pre-S技術研發也意味著投藥能更加精準。目前市面上並沒有針對HBV Pre-S突變株的藥物,「過去5年,醫界也漸漸發現,抗病毒藥物對Pre-S突變的B肝帶原者無效,就算檢測血液中e抗原(HBeAg)減少、e抗體(anti-HBe)增加,病毒量仍未減。」

蘇益仁並指出,就算延長治療,也需花費7-10年的時間,但肝癌病程卻可能走得更快。總計約有3分之1的B肝治療變成無效醫療,是健保一大浪費。

長期展望Pre-S檢測技術,可進一步發展肝癌預防用藥,解決Pre-S B肝病患面對可能的肝癌病程無藥可醫窘境,這也是普生持續朝向精準醫學的佈局趨勢。

近年來,國衛院就針對HBV Pre-S突變株研究肝癌預防,結合肝病舊藥水飛薊素(Silymarin)與新成分白藜蘆醇(Resveratrol),目前動物實驗結果預防率可達90%。蘇益仁同時指出,近年也有研究指出,干擾素對HBV的Pre-S突變株可能有效。因此,國衛院、普生與握有新型干擾素P1101的藥華三方已就Pre-S新藥開發討論進程。

>>本文截錄自環球生技月刊2015年7月…

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