FGF23打破鈣磷代謝認知 有望成腎病早期生物標記

12月13日，台灣腎臟醫學會103年度會員大會上，腎臟醫學界近年最受矚目的生物標記FGF23成為全場討論主題，由成骨細胞分泌的纖維母細胞生長因子「FGF23」，被確認是影響鈣磷平衡的的主要因子之一，會議結論並指出，慢性腎病藥物中，不含鈣、鋁的高血磷症新藥需求龐大。

美國西北大學教授Myles Wolf(右)與美國范德堡大學醫學中心副教授Jamie P Dwyer(左)於寶齡富錦攤位合影。

2014年12月13日及14日，台灣腎臟醫學會103年度會員大會在台大國際會議中心舉行，國際腎病生物標記FGF23研究泰斗、美國西北大學教授Myles Wolf；寶齡富錦新藥美國臨床試驗的試驗主持人美國范德堡大學醫學中心副教授Jamie P Dwyer應邀來台演講，現場醫界超過數百人齊聚。

國內生技藥廠寶齡富錦歷經多年研發，2014年率先由授權夥伴取得日本與美國藥證的藥用級檸檬酸鐵新型口服磷結合劑「拿百磷® Nephoxil®」(日本產品名Riona®、美國產品名AuryxiaTM)，也於現場展出，並受到國內、外與會者的關注。

FGF23 有望成為早期腎病診斷生物標記
Wolf於演講中指出，在腎臟醫學界，近年最受矚目的新星之一，當屬由成骨細胞分泌的「FGF23」(纖維母細胞生長因子23, fibroblast growth factor 23)。研究人員透過基因工程，在2000年定位出FGF23的存在，並確認某些磷代謝失調的罕見疾病係肇因於FGF23基因變異。

自此，FGF23打破腎臟醫學界過往的認知，「FGF23濃度升高，是慢性腎臟病（Chronic Kidney Disease，CKD）導致的礦物質代謝失調最早期、也最敏感的徵兆。」Wolf表示。

Wolf指出，過去普遍認為副甲狀腺荷爾蒙及活性維生素D3是影響體內鈣磷平衡的主要因素，但近年來眾多研究發現，FGF23在體內鈣磷平衡中更是扮演著重要的調節角色。

研究顯示，慢性腎病患者的血磷濃度越高，死亡率會隨之增加。當人體內有磷酸鹽堆積的訊號時，會刺激FGF23分泌，抑制活性維生素D3的生成，刺激副甲狀腺荷爾蒙分泌，並促進磷酸鹽由尿液排泄，以達到鈣磷平衡。

但當腎功能惡化，這回饋的訊號也會愈益惡化，活性維生素D3缺乏、礦物質代謝失調、次發性副甲狀腺機能亢進(secondary hyperparathyroidism)等症狀會漸漸浮現。

早期的慢性腎病患者(CKD Stage 2~4)，隨著腎功能的降低，尿液中的磷排除量隨著減少，但許多病患的血中磷濃度沒有升高，反而維持在正常血磷值的假象。Wolf指出，這可能是由FGF23啟動血磷的代償機制所造成的現象。

慢性腎病愈到後期，已衰竭的腎無法正常代謝磷，惡性循環造成病患好發的高血磷症狀，雖然採取低磷飲食降低磷的攝取量，並透過洗腎移除體內部分的磷，但仍舊無法有效降低病人血磷濃度，需要依靠口服磷結合劑來治療及控制。

FGF23是骨骼、腎臟及副甲狀腺對鈣磷平衡的調節路徑之一大要角，血中FGF23的濃度升高與左心室肥厚、心血管內皮功能失調等心血管病變及腎性骨病變有關，目前研究更指出FGF23與CKD惡化及提高致死風險息息相關。

早期的CKD病患血中FGF23濃度越高，腎功能惡化越快速。Wolf強調，早期CKD病患因FGF23代償機制會營造正常血磷假象，越早期發現並予以控制，可能可減緩腎臟功能的惡化速度。

FGF23漸漸被視為鈣磷代謝失調的重要指標，有望成為未來在CKD診斷的生物標記，以確立候選藥物及療法。

檸檬酸鐵新型磷結合劑
過去臨床上的磷結合劑，以含鋁或含鈣為主，雖然價格低廉、與磷的結合力佳，但因含鋁型磷結合劑(鋁片)容易導致鋁中毒，現在已極少使用；現在臨床普級藥物是含鈣型磷結合劑(鈣片)。

不過，也有愈來愈多研究發現，大量吸收鈣可能會造成高血鈣症、並會增加軟組織鈣化及心血管疾病發生的風險。因此，不含鋁、鈣且副作用低的新型磷結合劑，在腎病藥物市場上有極大需求，市場總值一年超過17億美元。

寶齡富錦投入研發藥用級檸檬酸鐵(pharmaceutical grade ferric citrate)，成功發展新型口服鐵型磷結合劑「拿百磷® Nephoxil®」，臨床證實可以穩定控制血磷濃度，不會增加血鈣濃度，並能改善CKD病患常見的缺鐵性貧血症狀，降低鐵劑與紅血球生成刺激素的使用。

藥用級檸檬酸鐵在美國的臨床試驗主持人，范德堡大學醫學中心副教授Jamie P Dwyer指出，70%-80%的洗腎病人通常患有缺鐵性貧血，需要補充紅血球生成素及施打靜脈鐵劑。

目前，雖然有紅血球生成刺激素(Erythropoiesis stimulating agent, ESA)等可用以刺激骨髓造血，但病患仍需要造血原料－鐵。而檸檬酸鐵除了可以控制血磷，其所含三價鐵離子為人體的水溶性生理必需元素，有補充體內鐵存量的優勢。

>>本文截錄自環球生技月刊2015年1月號…