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Hot Topic | 大陸生技 2013. 11月號
台灣藥物開發新模型研究有成
清大莊永仁：「斑馬魚，打開人類病理奧祕的迷你鑰匙」

文 / 林亞歆

30年來，斑馬魚的旅程從未間斷，最近5年，其臨床上的運用更是突飛猛進，自魚缸到實驗室再延展至病床，此一新型的動物研究模式不斷受FDA認可及重視，一尾尾透明、條紋、螢光的魚，卻是開啓人類疾病與藥物未來的一把金鑰匙。

說到實驗用動物，大多數的人心中閃過的是老鼠、果蠅，這些年資逾百年的「模式生物」，因為牠們的構造、基因、生長週期等部分特性符合實驗需求，飼育的規定也已全球統一，因此用這些生物做出的實驗數據，最具有參考價值。

但是近30年來，斑馬魚成為新興模式動物，廣泛運用於血管新生、神經發生、人類疾病、老化、毒物反應、病理學、行為和癌症研究等領域；這位後起之秀在生物醫學實驗中扮演了關鍵的輔助角色，力求縮短實驗時間，並使結果更加精確。

台灣斑馬魚研究漸成型

斑馬魚的生物特性與後天技術的配合，加上飼育容易、成本低廉等優勢，使牠常於遺傳、基因與藥物篩選的研究實驗中扮演重要的前導探測兵，變成一個受到歡迎的基因研究與發展生物學的研究模型。

台灣的斑馬魚研究自吳金洌教授揭開序幕以來就不曾間斷。以斑馬魚研究模型更成功開發出不少傲視國際的成果。

中研院斑馬魚研究中心也建立了肝臟專一性表現 C 型肝炎病毒 (HCV) 致癌之核心蛋白 (HCP) 轉殖斑馬魚，此 HCV 核心蛋白轉基因斑馬魚可做為脂肪肝、肝纖維化及肝癌形成之分子機制的珍貴研究平台，並做為評估其預防及治療藥物之篩選平台。

台北馬偕醫院與中原大學合作，成功開發出基因轉殖的肥胖斑馬魚，不僅體型比較胖、血糖調節能力較差，症狀也跟人類肥胖症相同，由於肥胖魚體積小、成本低，成了減肥藥物的前期測試。

2007年起，清大和國衛院進一步共同成立研究團隊，更在2010年，在國科會經費的支持下，規劃建立了「台灣斑馬魚核心設施」，目前分佈國內各大學的斑馬魚實驗有27個。

「台灣斑馬魚核心設施－衛清分支」的莊永仁教授，是台灣斑馬魚實驗發展的主要推手之一，他於2000年取得芝加哥大學生物工程博士學位，並在2004年到清大擔任教職。

原本主攻心血管、血栓、新藥的研究與設計的莊永仁，習慣用人類胎盤、臍帶與小鼠做研究，但由於清大缺乏醫學相關系所，難以取得胎盤、臍帶，飼養小鼠花費又太高，他的研究一度遇到瓶頸。

2006年，莊永仁在因緣際會下，透過當時國衛院的喻秋華博士（現為台灣斑馬魚核心設施－衛清分支的成員之一）接觸了斑馬魚，了解其特性後，他開始使用斑馬魚作為實驗生物，自此開始在台灣積極推動斑馬魚這個新興模式生物。

2007年，清大設置斑馬魚核心設施，並於2010年取得國科會經費，和中研院的斑馬魚核心設施為全台兩大斑馬魚發展中樞－「台灣斑馬魚中心」，提供斑馬魚研究的週邊相關服務，而清大也名符其實成為台灣斑馬魚實驗的火車頭。

開發透明斑馬魚的心電圖測量儀

清大的斑馬魚實驗室以篩檢培育的方式，成功培育出了擁有專利的新品系--透明斑馬魚。莊永仁在斑馬魚的特定部位轉殖了螢光蛋白，除了一般常見的器官外，連血管、神經都能標記，以肉眼即能觀察病原菌擴散的位置，與藥物作用的準確度和時效，甚至可以高階光學顯微鏡或螢光顯微鏡，看見病原菌與免疫細胞交戰的情況。

莊永仁教授指出，由於斑馬魚的基因序已定位完成，且與人類基因有87%的相似度，因此，也常以抑制或破壞某特定基因的技術製造出有特定疾病的轉殖基因魚，以便找出基因與病症的關聯性。

除了找出病因外，斑馬魚實驗的數據也可進一步用於篩選藥物，「不必剃毛、易麻醉」的斑馬魚，可分缸測試不同藥物，在短時間內便可過濾出合適的藥物，以進行更高階的實驗，而在篩選過程中也可能發現既有藥物的其他效果。」

他指出，如美國哈佛大學的研究團隊便在6年內研發出前列腺素（PGE2）對骨髓幹細胞的「Homing」很有幫助，也以此技術開了新公司。

斑馬魚在心臟藥物篩選與研究的貢獻尤其顯著，美國一家專門用斑馬魚實驗各種人體用藥的公司Phylonix，6、7年來有系統地將人類的心臟用藥用在斑馬魚身上，實驗結果與人體反應符合，加上斑馬魚的心跳1分鐘約140下，恰為人類正常心跳的倍數，更方便實驗數據的比對。

只是，觀察斑馬魚「芝麻粒大」的心臟需要特製的測量儀器，但進口一台儀器的價格卻需台幣70～80萬，許多斑馬魚研究室無力負擔。於是，清大研究團隊善用台灣電子醫材與光電技術，已於今年初研發出新型的心電圖設備，不僅有基本心電圖的功能，也能測量離體心臟狀態的相關數據，成本約台幣1萬元，也進行了專利申請。

臨床前篩檢 縮短新藥開發時間

目前，清大的斑馬魚研究室也運用這項特有的儀器與技術，開始著手進行斑馬魚與心肌梗塞的相關研究，並順利申請到「生技醫藥國家型科技計畫」經費，但莊永仁坦言「很多好的東西都留在實驗室裡，要普及都還需要很多努力」。

儘管集萬千亮點於一身，斑馬魚仍不是萬事通，莊永仁指出，魚沒有肺臟、子宮等器官，因此無法做相關的實驗，且其生長環境約為28度，和人類體溫相差近10度，而這項變因有可能造成藥物實際使用的差異性。

因此，莊永仁再三強調，在研究中加入斑馬魚實驗的用意並不在取代其他實驗動物，而是在臨床前篩選後，藥物的安全與有效性將能大幅提升，這些小魚的加入「能縮短藥物開發4～6年，在長期投資的藥物研究領域裡，省時間就是省金錢」他表示。

台灣目前有27個學研單位設有斑馬魚實驗室，在國際上也不斷有許多研究應用發表，一隻5公分不到的小魚成為解開人類奧祕的重要鑰匙。

這如今聽來都仍有些難以相信，更遑論在4、5年前斑馬魚初成熟的階段。談到研究室與斑馬魚中心發展的瓶頸，莊永仁表示，研究初期的資金籌措很困難，但能在研究資源集中的清大做這項研究，「已經很幸福了」。

也儘管斑馬魚在台灣已漸嶄露頭角，既有的水產養殖技術足夠培育出不同品系的斑馬魚，但許多實驗相關的儀器、工具等仍不齊全。莊永仁希望在生技醫藥相關領域人士漸漸認識、瞭解斑馬魚對藥物開發的價值與用途後，能有更多資金、產業投入其中。而據了解，目前已經有生技新藥開發集團，表明了對清大該研究成果的投資意願。

科學家的新語言－斑馬魚
體型平均約2～3公分的斑馬魚，產自印度、緬甸等地，屬體外受精，母斑馬魚一次可產100～300顆卵，且可由光照時數控制產卵時間，受精卵約72小時即可孵化，斑馬魚魚卵與幼魚期身體呈現透明，容易觀察其生長與變化，因此常運用於胚胎生長、病變等相關實驗。