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Cover Story | 封面故事 2015. 7月號
醣分子另闢癌症免疫蹊徑
中研院引領台灣免疫療法跨世代革命

文/鄔麗．巴旺、張立群

免疫學堪稱的最後疆界—「醣」科學，邊關重鎮其實主要落在台灣的中研院，院長翁啟惠在「醣」科學的研究進展與貢獻，國際間仍無人出其右。團隊建立起來的醣分子平台技術，在治療性或預防性疫苗、藥物或檢測上，已陸續開發出臨床應用成果，有機會引領台灣在免疫療法的研發上，呈現跳躍性的跨世代革命。

對全球癌症研究的科學家、臨床醫生及病患來說，無疑的，最讓人矚目和期待的進展是腫瘤免疫療法。

過去十餘年來，免疫學的興盛與快速成長，免疫細胞與疾病的關係逐一被科學家們破解。如今，除了傳統的化學療法與放射線療法外，免疫療法可能是目前最有機會的治療方式之一。

癌症免疫治療具備了低副作用，高專一性，並可搭配各式傳統療法的特色，因此在癌症術後照護，預防癌症轉移以及復發，已取得相當好的臨床成績。

但相較於美國CRT、CRT-T、CTLA-4與PD-1等各種「免疫療法」進展此起彼落，以及中國免疫療法產業發展上下火力全開，在這場嘉年華會中的台灣，顯得靜謐許多，不少人因此認為，目前台灣對於癌症免疫治療的法規不僅尚未完整確立，科技上與歐美日、甚至中國相比，腳步也已經落後了許多。

但事實上，免疫學堪稱的最後疆界—「醣」科學，其邊關重鎮卻主要落在台灣的中研院，院長翁啟惠在「醣」科學的研究進展與貢獻，仍無人出其右。

翁啟惠所引領的一支研發隊伍，歷經十餘年磨劍有成，不僅開發出 Globo H Series 醣分子機制，及其大量人工合成製造的方法，突破了以往關鍵技術上無法達成的瓶頸。

目前，並已經在治療性或預防性疫苗、藥物或檢測上，陸續開發出臨床應用成果。團隊建立起來的醣分子平台技術，將有機會引領台灣在免疫療法的研發上，呈現跳躍性的跨世代研發革命！

Globo H Series醣分子可鎖定14種上皮細胞癌
幾乎所有的細胞表面，都有醣的分布，它是細胞與外界溝通的橋樑，侵入人體的病毒、細菌都必須透過與特定醣類的交互作用，才得以進入細胞繁衍或致病。

癌細胞表面也存有特定的醣分子，主要的功能是幫助癌細胞產生相對應的抵抗免疫系統，並增強致病力。

細胞病變時，細胞表面的醣分子便會有明顯異常，因此，它可作為辨識癌細胞的「生物標記」，成為癌症治療藥物的潛在標的。若能成功鑑定出特定具辨識性的醣分子，並利用它們開發藥物或早期檢測工具，將是目前精準治療和標靶藥物開發最關鍵的第一步。（參見圖一）

研究也指出，「醣分子」在多種上皮細胞癌的主動免疫、被動免疫治療上，其療效與訴求皆位列免疫治療的前段班。

根據中研院的研究，Globo H 醣分子另闢癌症免疫之蹊徑，至少有14種上皮細胞癌高度表現出Globo H Series。

Globo H 最早是1983年日本Hakamori教授自人體癌細胞MCF-7中發現的醣脂類，在許多癌症表面上都可以看到高度表現，如乳癌、攝護腺癌及肺癌，將近80%癌細胞都會表現Globo H醣類抗原，Globo H 因此被認為是理想的癌症免疫療法的標的。但因為受限於「醣」科學界最難以突破的醣分子合成技術，研究的進展緩慢，距離產品問世，一步之遙而咫尺天涯。

台灣掌握醣分子合成關鍵技術
醣的結構與摺疊方式千變萬化，每個變化下都產生不同的醣，複雜度遠超過蛋 白質。就以六碳醣Globo H而言，以傳統的方式合成需超過100個步驟，合成後，還需再把每顆載體(如KLH、CRM 197)接上1500個Globo H，故Globo H免疫的理論雖然簡單、有效，但合成過高的成本與時間門檻，深深地阻礙了相關藥物的開發。

但這個技術關鍵，首先就在翁啟惠的手上解開。

翁啟惠發展出「一鍋式合成法(One-Pot Glycosylations)」，將合成技術降至50個步驟，科學家們才得以更深入的進行醣類研究，快速找出各種醣類與疾病之間的關係。國外不少藥物研發公司照著翁啟惠的方法，也正試圖開發治療心臟病、中風以及各種發炎的藥物。

2014年初，在翁啟惠帶領下，中研院以吳宗益博士首的團隊發表了第一代癌症疫苗Globo H及SSEA4醣分子大量人工合成製造的方法，將One-Pot 再次進階到僅需數個步驟的「 OPopSTM醣類自動合成法」，能提高品質並讓生產成本又大幅下降，具備了高度商業化與高度利潤的潛能。

目前，全球一鍋式合成法的技術授權公司僅有醣基與浩鼎。宣告了台灣在醣分子免疫療法已經正式進入產業開發階段，為台灣生技新藥開發領域帶進另一個有機會獨步全球的機會。

過去，以單株抗體開發抗癌藥物，僅適用少部分病患下的市場便高達400億美元，Globo H於潛在效果上、副作用表現上、及病患適用比率上皆遠優於單抗藥物，市場潛力將更為龐大。


>>本文截錄自環球生技月刊2015年7月號...