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Medi-care⁺ | 新醫療 2016. 3月號
新穎藥物治療開發最新趨勢
新一代疾病模型iPSCs 藥物篩選平台

文 / 陳欣儀

再生醫學的研發熱潮一直未減，將幹細胞應用於疾病治療及新藥開發，更是再生醫學的新趨勢。美國史丹佛大學新血管研究中心開發患者的特異性iPSCs作為新一代的疾病模型，從單一細胞層次著手，簡化複雜的致病機轉，檢視並查找出錯的分子機制，以此更精準的技術平台篩選出具潛力的藥物並開發出最有效的療法。

幹細胞科學的突破是現代醫學進展的推手，過去20年內，科學家已能分離出幹細胞並進行培養及分化，這也使生命科學領域在3方面有顯著進展，包括了解胚胎細胞分化至成體的過程、成功建立人類疾病的模型、新穎療法的發現與改良。

由台灣生物產業發展協會(BioTaiwan)主辦、上傑洋管理顧問公司協辦之「幹細胞發展與再生醫學應用趨勢研討會」，發表多項研究，顯示以誘導多功能幹細胞(Induced pluripotent stem cells, iPSCs)應用於藥物設計和疾病治療模式，已經成為新穎藥物開發的最新趨勢。

科技部政務次長錢宗良、BioTaiwan祕書長黃博輝、史丹佛大學心血管研究中心(Stanford Cardiovascular Institute, CVI)所長Joseph C. Wu、Stem Cell Theranostics公司科學總監Dr. Zhong Zhong、執行長Dr. Chris Armstrong及中研院生物醫學科學研究所研究員暨台大醫院心血管外科主治醫師謝清河，都出席了會議。

黃博輝致辭時表示，幹細胞相關研究一直備受學術界的重視，雖然技術難度、精細度、成本高且耗時長，但其未來的應用性值得期待。錢宗良也鼓勵與會的台灣生技專業人士，應不落窠臼、積極加入這股由精準醫療引領的幹細胞再生醫學潮流。

疾病特異性iPSC-CMs 結合再生醫學
成人的心肌細胞再生能力差，損傷後無法自我修復，利用再生醫學修復受損心肌細胞一直是治療心血管疾病極具潛力的療法。

近年來，隨著心臟發育分化過程的機制釐清，再生心臟組織加上漸趨成熟的iPSCs技術，儼然成為一個被用於研究疾病和測試藥物的平台，並透過此平台的發展應用向精準醫療邁進。

Joseph Wu的 CVI研究團隊成功產生具疾病特異性的iPSCs和其分化的心肌細胞(iPSC-derived cardiomyocytes, iPSC-CMs)，iPSC-CMs能精準地從單一細胞層次上呈現病理特徵，並成為良好的心血管疾病模型，可用於研究心血管疾病的潛在分子機制、體外藥物篩選和藥物發現，以期找到更好的新療法。

肥厚型心肌病(hypertrophic cardiomyopathy, HCM)是一種普遍的遺傳性心臟病，大部分HCM帶有心臟肌球蛋白(β-myosin)的基因突變，但此突變如何導致心肌增厚尚未釐清，為了闡明HCM背後的發病機制，Joseph Wu團隊從一個具遺傳性HCM基因突變的家族建立HCM iPSC-CMs模型。

HCM iPSC-CMs帶有HCM的許多病態表徵，包含肥大的細胞及收縮性心律失常(contractile Arrhythmia)，透過與正常家人的iPSC-CMs比較，首次發現HCM iPSC-CMs有Ca2+異常增加的現象，Ca2+失衡可能是造成心律不整的主要致病原因。實驗利用Ca2+通道阻斷劑調理Ca2+的平衡，能有效穩定心律。

β-腎上腺素(β-adrenergic)的訊息途徑是影響心臟功能的關鍵環節，目前臨床治療HCM大多使用β-腎上腺素阻斷劑(β-adrenergic blocker)來穩定心跳或抗心律不整，進一步用12種治療HCM的臨床用藥進行篩選，發現部分藥物無法使HCM iPSC-CMs恢復功能。

另外，Joseph Wu團隊也針對帶有TNNT2(R173W)突變的遺傳性擴張型心肌病變(Dilated cardiomyopathy, DCM)建立了DCM iPSC-CMs細胞模型，在DCM iPSC-CMs中發現也有Ca2+失衡的現象，使用β-腎上腺素阻斷劑治療或透過穩定骨骼肌肌漿網(sarcoplasmic reticulum)的Ca2+平衡，皆能有效提高DCM iPSC-CMs的正常功能。

後期的研究則發現，突變的TNNT2能進入細胞核中活化表觀修飾，上調β-腎上腺素訊息傳遞路徑中的分子表現，進而抑制環磷酸腺苷(Cyclic AMP, cAMP)作用，利用藥物緩解此現象，恢復cAMP作用，即能改善DCM iPSC-CMs的功能。

Joseph Wu的研究皆以具病患特異性的iPSC-CMs細胞模型找出致病的分子機制，結果除了證明患者心肌細胞衍生的iPSCs確實具有疾病表型及功能特性，進一步還能分析iPSC-CMs對藥物的反應預測藥效，以此篩選出更好的疾病治療方式。

iPSC-CMs結合大數據 「Clinical Trial in Dish」邁向精準醫療
Joseph Wu表示，未來將陸續建立由病患衍生的iPSC-CMs細胞庫，「這些iPSCs會從不同的年齡、性別、種族和心血管疾病背景的患者細胞組成，」提供一個以單一細胞為疾病模型的藥物篩選平台，揭示心臟疾病的特定型態，並利用轉錄組分析(transcriptome analysis)進行iPSC-CMs細胞庫間intra或inter的比對，找出差異性來預測病患對藥物的反應。

他也說，「希望能創建一個『Clinical Trial in Dish』的藥物篩選平台，降低藥物開發的風險、時間及成本。」

利用iPSCs衍生的疾病模型做為臨床前試驗的技術平台，並結合大數據分析，能更有效地篩選新候選藥物，以此為基礎邁向心血管疾病的精準治療。

>>本文截錄自環球生技月刊2016年3月號... n