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Company | 新銳公司 2016. 4月合刊號
適體藥物、癌幹細胞、利基型藥物三箭齊發
協和攜手台大、中研院 專注次世代未滿足醫藥

文 / 楊傑名

2014 年中成立的協和新藥，是由鑽石生技注資10 億元新台幣創立，公司的核心項目技轉自台大與中研院，其中針對免疫檢查點開發的適體藥物領先國際，相較目前正火熱的抗體藥物具成本更低、更穩定之優勢，預計2017 年將有藥物申請IND，有望嘉惠無法負擔抗體昂貴藥價之癌症患者。

從1986 年第一項治療性單株抗體問世至今，已有超過30 項抗體藥物獲得批准上市，特別是針對癌症及自體免疫疾病的治療，更有數百項藥物正處於臨 床開發階段，2013 年前十大暢銷藥物即有5 個屬於抗體藥，全球銷售額更是突破680 億美金，預估今年前十大暢銷藥物可能會完全被抗體藥取代。

沒錯，抗體藥物已成為治療人類多種疾病的主流藥物，亦是近年來所有製藥工業中增長最快的領域。

去年7 月，財團法人生物技術開發中心也成立「次世代抗體藥物聯盟」(Next-generation Antibody Drugs)，聯合國、內外超過10 家生醫大廠，齊心協 力希望從台灣研發出新一代的抗體藥物。

但事實上，在治療性抗體被發現後不久，有一項被認為可以取代抗體的藥物亦隨即被發現，也就是「適體(aptamer)」，是一種能與特定的目標分子結 合的寡核苷酸(Oligonucleotide)。

適體開發興起 成本、品質更穩定
適體因能辨識特定分子，產生與抗體類似的作用，且在某些特性上還更優於需由細胞製備的抗體，包含適體可於生物體外合成製得，相較抗體可縮短時 間與降低成本，品質更穩定，且因其可自由設計序列，甚至能大幅提昇與目標受體的結合能力。

然而，適體藥物為何不如抗體蓬勃發展?原因是當初在發展的過程中遇到一些阻礙，曾先後任職於美國哈佛大學醫學院、波士頓兒童醫院、貝斯以色列醫學中心等研究單位，對於抗體藥物之開發歷程，有超過10 年的實務經驗，協和新藥副總經理李冬陽說：「在1980 ～ 90 年代，核苷酸的合成費用是非常昂貴的，導致適體藥物的製備成本太高，反觀現在的合成技術已使成本大幅降低，國際間多家提供基因合成服務的廠商，都有能力量產適體，由於產能隨技術逐漸加大，未來還會更便宜。

此外，相較於融合瘤篩選單株抗體藥物的方法無專利保護，適體的專利反而也是發展的阻礙之一，「適體在1980 年發現時，適體篩選方式即被發明人用專利保護起來，導致只有很少數的公司與研究單位有權使用，直到1990 年末期，該專利過期後，產業才能開始充分運用，使得適體藥物的發展落後抗體藥物大約10 ∼ 15 年。」李冬陽補充。

但自適體專利過期後，產學界已紛紛繼續適體的開發，希望能複製抗體藥物的成功，並進一部瓜分抗體的龐大市場。以自體免疫疾病類風濕性關節炎(Rheumatoid Arthritis, RA) 為例，去年銷售額130 億美金的Humira 是一項能中和體內過多TNF-alpha 的單株抗體藥物，過去10 年，有非常多團隊也在研發抗TNF-alpha 的適體，但無一成功。

「問題就出在適體的半衰期，」李冬陽補充，適體在人體內的半衰期較短，相較於抗體每個月或2 周施打一次的療程( 半衰期約14 ∼ 21 天)，適體施打頻率較高，如此，關節炎病人的依從性自然較低。

李冬陽因此強調，「適體藥物標的之選擇，是非常重要的一環！」鎖定免疫檢查點標的近年來，台灣大學校長楊泮池團隊亦積極投入拮抗CTLA-4 及PD-1 的適體研發，欲模擬抗體針對免疫檢查點(immune checkpoint) 來促進人體中「內建」的免疫系統，以達到消滅腫瘤細胞之目的。

其研究成果技轉給2014 年成立的協和新藥，李冬陽說：「協和堪稱是全球第一家針對免疫檢查點開發適體藥物的公司。」

協和由國內最大生技基金鑽石生技注資10億元新台幣創立，鑽石生技董事長路孔明表示，之所以取名為「協和」，是以「協」字由3 個「力」所構成，代表鑽石( 產)、台大( 學) 及中研院( 研)三方攜手合作的意思。

李冬陽表示，針對免疫檢查點開發的適體，於自體免疫疾病較不受半衰期的限制，且協和初期將鎖定癌末患者，「癌末患者多數以住院為主，且通常是接受複合式治療，因此能克服病人依從性的問題。」

且從價格面來看，目前PD-1 腫瘤抗體一次療程約15 萬美金( 近500 萬新台幣)，但PD-1 抗體的有效率只有25 ∼ 30％，因此必須搭配其他藥物 合併治療，如此龐大的醫療費用不僅多數病人無法負擔，保險業者也望之卻步。

「協和開發適體的利基在於其成本只有抗體的1/10，」李冬陽進一步說明，2020 年PD-1 免疫檢查點預估的市場將接近100 億美金，但若以個人療程15 萬美金回推，每年超過百萬的癌症病患約只有6.6 萬人使用。

「未來若協和的適體開發成功，將有望提昇8 ∼ 10 倍的受惠人數。」他說。

另外，根據美國產業智財分析投資機構M&M 的調查報告顯示，2012 年適體藥物之全球市場總 值近2 億美金，但隨著適體近年的快速發展，預估 到2018 年，市場價值將擴大10 倍達21 億美金。

李冬陽強調：「現階段正是切入適體市場的絕 佳時機。」

腫瘤幹細胞平台 協和三箭齊發
而除了適體藥物外，楊泮池的研究團隊亦於2014 年在《Nature Communications》發表一項令國際矚目的成果，成功在體外培養腫瘤幹細胞(Cancer Stem Cell, CSC)，並同時維持腫瘤幹細胞之型態與特性。

腫瘤幹細胞的概念，至今在學術界仍有許多不同的見解，加上腫瘤幹細胞的體外(in vitro ) 培養非常困難，而所有的藥物又都須先由體外篩選，因此，市場上仍沒有任何一項針對腫瘤幹細胞開發之產品。

但是楊泮池團隊成功克服了培養的關鍵，建立一套具專一性、高效的腫瘤幹細胞藥物篩選平台，這項研究成果也於去年技轉至協和。

李冬陽並比喻表示，「所謂斬草不除根，春風吹又生，只有攻克腫瘤幹細胞才是根本解決腫瘤之道。」此套新穎平台，未來將可專門針對腫瘤幹細胞進行藥物篩選， 另外，協和也技轉了來自中研院研究團隊的研發成果，主要開發針對具抗藥性癌症患者的利基型藥物，特別是解決目前對酪胺酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitor, TKI) 產生抗藥性突變的問題，其未來應用範圍包含肺癌、乳癌等大宗的癌症皆能適用。

目前協和資本額已增至15 億元新台幣，在適體藥物部份已有2 項候選藥物，預計2017 年將有藥物申請IND，癌症藥物開發也正加快腳步。

>>本文截錄自環球生技月刊2016年4月號...