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Opinion | 名人語錄 2016. 1,2月合刊號
全球登革熱專家及團隊齊聚台灣
探討疫情控制及藥物開發最新進展與趨勢
- part 1

整理 / 陳欣儀、吳靜芳

2015年，台灣南部的2萬餘人大規模登革熱疫情，迫使政府在疫情防治與管控上，必須以科學方法多管齊下，藉由移除孳生源及化學藥劑等方法防堵病媒蚊。

一直以來， 登革熱(Dengue Fever, DF)是熱帶及亞熱帶地區亟待解決的公衛問題之一，從1960年代起，全球每年約有3億人感染登革熱，每年登革熱感染風險人口約35億人，其中18億人集中在東南亞及西太平洋，隨著全球暖化及人口密度增長，疫情愈發嚴重。

迄今，登革熱疫苗及療法仍是未被滿足之強烈醫療需求，但其病毒及感染特性使得醫藥研發困難重重。由於登革熱病毒共有4個血清型，感染其中一型痊癒後雖會獲得該型病毒的免疫力，但若重複感染其他型病毒，造成出血性登革熱的機率極高。

因此，疫苗必須能同時抵抗4型登革熱病毒，否則也會助長出血性登革熱的風險。

但市面上尚未出現任何登革熱的有效療法及新藥，目前治療程序仍多為依症狀給予支持療法，經由水分、養分補充，幫助病患的免疫系統消滅病毒。

2015年12月中，Sanofi研發的Dengvaxia獲墨西哥核准，成為全球首支獲批上市的登革熱疫苗。臨床試驗結果顯示，Dengvaxia施用於9到16歲兒童，可減少登革熱全部4型病毒的感染機率60.8%，並且避免88.5%出血性登革熱風險。

作為橫跨亞熱帶及亞熱帶的國家，台灣產業也在登革熱研發光譜中佔上一席。

全福生技去年年中宣布與J&J旗下Janssen藥廠合作，雙方將一同開發及商化Janssen選定之治療登革熱的新藥候選化合物。

為聚焦登革熱相關醫藥研發趨勢，全福生技與生物技術開發中心(DCB)在去年12月18日於中央研究院舉行登革熱研討會「Dengue Diseases: from Epidemiology to Treatment」，首度聚集國、內外登革熱醫藥領域研究專家及團隊，共同進行交流討論。

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Steven R. Tannenbaum
美國麻省理工學院生物工程學 教授
「從DF到DHF 找出登革熱關鍵生物細胞因子」
大多數感染登革熱病毒(dengue virus, DV或DENV)的患者在初期並無症狀，隨著病毒的能力增強，症狀開始惡化，從較輕微的登革熱到嚴重的登革出血熱(dengue hemorrhage fever, DHF)或登革休克症候群(dengue shock syndrome, DSS)等。

從DF惡化成DHF的關鍵因子至今尚未釐清，加上病患的個體臨床表現差異，以及缺乏精確的血液學生化標誌的限制，阻礙了早期登革熱的有效診斷。

因此，能在早期對病患進行明確的病情分級/分流，對醫院管理的品質及資源的有效利用很重要，也能減少病人耽誤就醫的情形，甚至改善預後。

目前研究團隊已經建立了一套具有高敏感度的分析方法和最新的統計平台，分別在感染登革熱的3個不同階段：早期發熱、退熱和恢復期，偵測登革熱患者血清中的蛋白質組、代謝組、細胞激素和其他炎症標誌物等系統的表徵。藉由不同分析與統計方式，已經觀察到15個極具潛力的生物標誌。

團隊進一步將針對這些參與登革熱病程中的因子進行綜合分析，希望有助於登革熱疾病進展機制的釐清。也期望這些標誌物，能在DHF的早期發熱階段達到有效的鑑定及預測。

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林宜玲
中央研究院生物醫學科學研究所 研究員兼副所長
「藥物再利用 斷抗登革熱病毒再複製」
由於DENV能高效率進行複製，因此強化了登革熱的嚴重程度。目前，在登革熱以及日本腦炎病人的治療上，尚未有任何可以抑制病毒複製的藥物，有鑒於此，主要的研究方向便是透過「藥物再利用」的策略，透過直接阻斷或減少DENV的複製和感染，來加快抗登革熱病毒藥物的研發。

目前主要從兩種藥物著手進行：
1. Prochlorperazine(PCZ)，是一種多巴胺D2受體(Dopamine D2 receptor, D2R)拮抗劑。PCZ已通過美國FDA批准用於治療噁心、嘔吐及頭痛。PCZ 可以阻止病毒結合和進入細胞的過程。根據體內及體外試驗證明，PCZ能大幅減緩DENV的複製，減輕體內感染的抗病毒活性。

2.在與許多學者共同研究下，抗癌候選藥物OSU-03012的幾種衍生化合物可有效阻斷DENV感染，這些化合物還能阻止其他幾種病毒感染，顯示此化合物具廣效性的抗病毒活性潛力。

除了希望能釐清這些目標化合物的抗病毒機制，另外，幾種已經確定或合成的抗登革熱病毒化合物，將持續探討他們在防治登革熱病毒的作用。

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黃品諺
J&J亞太區 區域治療領域專家(Regional Therapeutic Area Expert)
「東南亞缺乏登革熱檢測試劑 成公衛漏洞」
J&J在東南亞觀察到，移除孳生源並不是疫情防治的靈藥。以印尼為例，因無法負擔檢測試劑，醫師多半必須藉由臨床經驗判斷病患是否感染登革熱。

由於缺少檢測套組，這些東南亞國家(新加坡除外)通報案例遠少於實際感染案例，是嚴重的公衛漏洞，二次感染者眾多，造成登革熱患者住院及死亡率飆升，幼童占大多數。

當務之急為發展可對登革熱以及出血性登革熱的疫苗及新藥。另外，有效的登革熱疫苗也必須在三期臨床試驗囊括孩童、青少年以及成人三階層。

發展小分子藥物也是考量之一。已有使用小分子作為瘧疾化學干預手段的成功先例，小分子的製備更為簡單，成本也有望降低。以單株抗體作為療法，則對於東南亞普遍社經能力較低的感染病患或感染風險高的群眾來說太過昂貴，較不切實際。但若聚焦於出血性登革熱及登革休克症患者，則需在開發先期就做好成本控管策略。

J&J旗下的Janssen藥廠目前正在開發登革熱防疫的醫藥全系統產品，從抗病毒藥物、可負擔的診斷試劑套組、生理預防解法以及疫苗來達成全方位服務。

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蘇益仁
南台科技大學 講座教授
「台南今年歷史新高 成疫情控制典範」
去年登革熱疫情造成全台灣死亡案例多達174例，9成為60歲以上老人，免疫系統疲弱並患有其他慢性病，其中約8成案例患有糖尿病，死因普遍為繼發性細菌感染以及敗血症。

台南截至去年11月底通報登革熱案例有2.2萬，150人死亡，經過大數據分析後，發現此次台南登革熱爆發肇因於8月初颱風帶來連續10天的大雨，加以建築老舊、人口密集等原因助長病媒蚊孳生。

去年9月中，台南市政府與學研單位攜手，以科學實證擬定控制策略。分別進行個案調查、即時個案監控及快篩、化學藥劑干預，並以誘蚊產卵捕捉器(ovitrap)調查蚊群密度、移除孳生源，再將這些研究結果進行大數據以及GIS分析，最後有效控制疫情。

由於二次感染不同型登革熱病毒的併發症將加劇，此次台南疫情的數字不僅為歷史新高，也很有可能使得2016年之後的本土疫情將更為嚴重，不過有了這次的經驗，未來若再爆發大規模疫情，也應屬可控制範圍。

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