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Company | 生技尖兵 2015. 6月號
台灣首座細胞培養疫苗廠 基亞疫苗明年試量產
流感疫苗生產技術革新

文/吳靜芳

自1940年代以來，傳統雞胚蛋製程領導流感疫苗工業超過60年，然而，在新一輪禽流感疫情影響下，製作疫苗必須的蛋源，其穩定度及機動性開始受質疑。WHO積極呼籲，除傳統蛋胚製程外，應發展細胞培養製程，才能在防疫第一線準備萬全。

時序漸入夏，正當進入每年季節性流感（seasonal flu）防疫作戰拉開序幕之際，又一個具高度威脅的突發急性傳染病：MERS（中東呼吸症候群）來勢洶洶，讓世界衛生組織（World Health Organization, WHO）與各國公衛單位神經緊繃，一面進行大規模隔離避免擴散，另一方面更需積極接洽疫苗與藥物開發商，希望在疫情進一步惡化前，尋得應對的處方，各國自有疫苗工業與技術能力的重要性在此時不言可喻。

在急性傳染病的疫情控制上，能發揮群體免疫效果的疫苗，始終是防疫工作最關鍵的因素。在週期性發生的流感疫情上，全球每年有3百萬至5百萬的季節性流感重症案例，造成25萬至50萬人死亡。每年2月及9月，WHO會公布北半球及南半球當年度的季節性流感病毒疫苗組合建議，廠商多半只剩6個月可以開發及生產疫苗供應給各國政府，以滿足北半球9月及南半球4月開跑的接種期需求。

政府對付季節性流感，尚能跟隨WHO的腳步準備疫苗，但面對新型傳染病大流行（pandemics）時，卻極難事先預測。以大流行性流感來說，20世紀以來，因禽流感、豬流感等非傳人病毒演化出人傳人病毒所造成的世界級流感大流行，共爆發3次並造成超過5千萬人死亡。大流行性流感蔓延迅雷不及掩耳，各國政府只能豪賭－賭疫情爆發時，藥廠的開發速度、存貨量以及優先出貨順序。為了國家衛生及安全，已開發國家無不積極培植自有疫苗開發及生產工業。

台灣疫苗工業十年
如台灣經過2003年SARS及新型流感、H1N1的震撼教育，政府將疫苗工業列為國家安全重點之一。衛生署疾病管制局自2005 年底啟動「流感疫苗自製計畫BOO（自建、自營、自有）案」，台灣才試著建立自有疫苗工業。2009年H1N1全球流行時，美國、英國、日本、澳洲及台灣等國均對外採購疫苗，對內開放綠色通道，加速研發。計畫至今10 年，台灣的疫苗工業出現新面孔。

由基亞生技（3176）、福又達生技、賽宇細胞科技3家廠商衍生的基亞疫苗公司， 經過5年籌劃，在台灣興建的第一座細胞培養疫苗廠2014年1月動工， 由國際醫藥生物工程顧問巨頭恩宜琺瑪（NNE Pharmaplan）設計， 並由擁有完整藥廠建設經驗的潤弘、中宇建造，2015 年3 月已完成土建，預估明年Q2將配合試量產同步申請先導工廠認證，整個廠房斥資超過10億新台幣建造。

該廠以細胞培養為基礎，同時具有全病毒疫苗及基因工程蛋白質藥物兩條生產線，其中疫苗生產線年產能超過5百萬劑，且該工廠能透過新穎的可變換壓差設計，讓工廠可因應疫情與市場需求，將正壓的基因工程產線轉為負壓投入疫苗生產，讓疫情爆發時可全廠投入疫苗生產，最高年產能超過1千萬劑。

基亞疫苗發言人楊郁萍指出，目前公司疫苗開發已建立犬腎細胞株（Madin-Darby canine kidney，MDCK 細胞株）及猴腎細胞株（African green monkey kidney epithelial cells，Vero細胞株）平台，旗下疫苗產品線包括技轉自國家衛生研究院的H5N1流感疫苗（AT-301）、H7N9流感疫苗(AT-501) 及EV71 腸病毒疫苗。

其中，AT-301已完成第一期臨床試驗，長期安定性試驗進行中；AT-501 則於 2015年4月開始第一 / 二期臨床試驗，預估2016年第二季可完成第一 / 二期臨床試驗，並以模擬疫苗（mock-up vaccine）作為優先發展目標。

為何選定H5N1 及H7N9 ？
WHO、美國疾病控制與預防中心（Center for Disese Control and Prevention, CDC）依據統計推估，下一波世界大流行很有可能出自這兩種近年開始禽傳人的禽流 感病毒。WHO數據顯示，2003至2010年間， 而H5N1的致死率逼近60%，H7N9的致死率雖略低，但從2013年至2014年4月底，在中國H7N9確診414例中也造成81位死亡。

楊郁萍指出，H5或H7的選題，是以發展模擬疫苗為基礎出發，在非大流行時 期建立技術文件，未來當大流行發生時，便能轉換病毒株快速生產適用於該波疫情的疫苗。

美國麻省理工學院2013年一篇登上《Cell》的研究指出，這2種病毒只要些微胺基酸突變，就容易引起大流行，尤其帶有H7的流感病毒過去僅傳染非人動物， 人類鮮有抵抗力。

H7N9的低免疫原性更提高疫苗研發難度，諾華（Novartis）、賽諾菲（Sanofi）、 葛蘭素史克（GSK）及中國政府均投入H7N9疫苗研發，但至今尚未有產品問世。基亞疫苗選定H7N9，也是看上產品未來的高進入門檻。

瞄準未被滿足的市場需求
腸病毒目前仍無有效藥物也無疫苗可防治，是至今仍未被滿足的醫療需求（unmet medical need），基亞疫苗另一個主力產品－ EV71腸病毒疫苗被台灣食品藥物管理署（TFDA）列為指標性個案，可藉由諮詢輔導機制以及滾動式審查（rolling review）模式，加速臨床試驗審查及新藥上市許可申請送審速度，據悉基亞疫苗預計2016年Q1提前向TFDA提出第三期臨床試驗審查（IND）申請。

目前基亞疫苗第二期臨床執行中的EV71腸病毒疫苗開發案，目標提供自身保護力最弱的嬰幼兒使用，該臨床試驗針對2個月到未滿12歲的健康嬰幼兒及兒童進行評估，是目前台灣腸病毒疫苗臨床試驗中，宣稱適用年齡最低者，已有國際藥廠積極洽談該疫苗的合作。評估腸病毒市場需求度，基亞疫苗有意優先布局東南亞，開展多國多中心臨床試驗。

代表著疫苗製備最新技術趨勢的基亞疫苗廠完工後，台灣的疫苗工業將同時擁有傳統雞胚胎蛋廠與細胞培養廠。楊郁萍指出，「每個國家都應該要有細胞培養疫苗廠，這是防疫作戰不可缺失的一環。」

>>本文截錄自環球生技月刊2015年6月號...